2020.3.27

 

Journal: Journal of Clinical Investigation

Title: Diverse effects of interferon alpha on the establishment and reversal of HIV latency

Authors: Renée M. Van der Sluis, Jennifer M. Zerbato, Jake W. Rhodes, Rachel D. Pascoe, Ajantha Solomon, Nitasha A. Kumar, Ashanti I. Dantanarayana, Surekha Tennakoon, Jérémy Dufloo, James McMahon, Judy J. Chang, Vanessa A. Evans, Paul J. Hertzog, Martin R. Jakobsen, Andrew N. Harman, Sharon R. Lewin, Paul U. Cameron

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008151

Remarkable point: Type I IFNはactivated CD4+ T cellではHIV-1のreplicationを抑えることが知られている。また、Shock and killの研究にてTLR agonistによるウイルスの再活性化がIFN経由で起きているという報告もある。しかしながら、HIV-1の潜伏感染の樹立と潜伏感染からの再活性化に対するIFNの影響については明らかになっていない。そこで筆者らはin vitro latency modelを用いて、IFNの効果について調べた。その結果、IFNα、IFNβ、IFNωが潜伏感染の樹立を阻害することを明らかにした。しかしながら、一度潜伏感染が樹立した後では、IFNαがlatency reversalに働くことが明らかになった。また、そのメカニズムはNF-κBではなくSTAT5のシグナル経路によるものであることが示唆された。

 

Journal: The journal of immunology

Title: Combination Immune Checkpoint Blockade to Reverse HIV Latency

Authors: Renée M. Van der Sluis, Nitasha A. Kumar, Rachel D. Pascoe, Jennifer M. Zerbato, Vanessa A. Evans, Ashanti I. Dantanarayana, Jenny L. Anderson, Rafick P. Sékaly, Rémi Fromentin, Nicolas Chomont, Paul U. Cameron and Sharon R. Lewin

URL: DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1901191

Remarkable point:この論文では、複数の免疫チェックポイント分子阻害薬（ICB）（anti-PD-1, ant-CTLA-4, anti-TIM-3 and anti-TIGIT）のLRAとしての機能を調べるため、Ivn vitroの評価系を確立し、実験を行なっている。その結果、これらのICBを使用することで、HIVのreactivationが可能であることを実証した。また、このin vitro評価系において、reactivationに対してのICBの効力は、PKC activator ブリオスタチンによるreactivation能と同等であり、またHDAC inhibitor,ロミデプシン（低用量で使用）またはブロモドメイン阻害剤JQ1などの一般的に使用されるLRAよりも大きかった。 HIV特異的CD4 +およびCD8 + T細胞の機能を強化するICBの効果も考慮すると、ICBはLRAとして、またHIV特異的T 細胞の機能を増強する戦略の両方としても臨床評価に進む有望な選択肢の１つと考えられる。

 

Journal: PNAS (Proceeding of the National Academy of Science of the United States of America)

Title: Defective HIV-1 proviruses produce viral proteins

Authors: Hiromi Imamichi, Mindy Smith, Joseph W. Adelsberger, Taisuke Izumi, Francesca Scrimieri, Brad T. Sherman, Catherine A. Rehm, Tomozumi Imamichi, Alice Pau, Marta Catalfamo, Anthony S. Fauci, and H. Clifford Lane

URL: https://doi.org/10.1073/pnas.1917876117

Introduction: In HIV-infected patients on combination antiretroviral therapy (cART), greater than 95% of proviruses in the peripheral blood are “defective.” Historically, these defective proviruses have been thought to be dead-end products with no real pathophysiological significance, as they do not encode replication-competent viruses. In present study researchers studied the ability of naturally occurring defective HIV-1 proviruses to encode viral through two approaches:

1)    Using single-cell clones derived from the chronically infected T cell line H9MN;

2)    Isolating and characterizing a CD4+ T cell clone isolated from an HIV-infected individual on cART.

They have identified cells in tissue culture and from cART-treated patients that harbor defective proviruses and produce viral proteins.

Remarkable point:

·      Four distinct single-cell clones were isolated from the H9MN cells: Full-length, intact (FI), Full-length defective (FD), Short defective (SD), Negative for HIV-DNA (Neg). The provirus and RNA sequences in both the FI and FD clones predicted that these clones could produce Gag, Env, and Nef proteins. 

·      Despite having a large internal deletion, the CD4+ T cell clone harboring defective provirus called P36-5 clone (from patient on cART with RNA levels <40 copies/ml) retained intact ORFs for the gag, pol, and env coding regions. As predicted from the sequence, Gag and Nef proteins with the predicted molecular weights were clearly detected in the P36-5 clone by Western blot. 

Significance: The authors propose that these defective HIV-1 proviruses are biologically significant, despite being “replication incompetent,” have the potential to elicit immune activation, and may serve as a barrier to HIV-1 cure.

 

2019.12.20

 

Journal: Science Advances, 2019 Sep 25; 5, eaav2045.
Title: No evidence of ongoing HIV replication or compartmentalization in tissues during　
Author: Bozzi G, Simonetti FR, Watters SA, Anderson EM, Gouzoulis M, Kearney MF, Rote P, Lange C, Shao W, Gorelick R, Fullmer B, Kumar S, Wank S, Hewitt S, Kleiner DE, Hattori J, Bale MJ, Hill S, Bell J, Rehm C, Grossman Z, Yarchoan R, Uldrick T, Maldarelli F.
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6760922/
Abstract: HIV persistence during combination antiretroviral therapy (cART) is the principal obstacle to cure. Mechanisms responsible for persistence remain uncertain; infections may be maintained by persistence and clonal expansion of infected cells or by ongoing replication in anatomic locations with poor antiretroviral penetration. These mechanisms require different strategies for eradication, and determining their contributions to HIV persistence is essential. We used phylogenetic approaches to investigate, at the DNA level, HIV populations in blood, lymphoid, and other infected tissues obtained at colonoscopy or autopsy in individuals who were on cART for 8 to 16 years. We found no evidence of ongoing replication or compartmentalization of HIV; we did detect clonal expansion of infected cells that were present before cART. Long-term persistence, and not ongoing replication, is primarily responsible for maintaining HIV. HIV-infected cells present when cART is initiated represent the only identifiable source of persistence and is the appropriate focus for eradication.

Remarkable point: 抗HIV薬治療により血漿中HIV (PVL) は検出されなくなる。この治療を長期間（10年程度以上）続け、何年もの間PVL陰性となった「ARTコントローラー」においても、HIVリザーバーは体内から完全には排除出来ず、治療休止によりHIVが再出現する。本研究では、この長期潜伏感染の機序を明らかにすることを目的として、ARTコントローラーの血液、リンパ節、腸管粘膜など様々な部位から得たウイルスゲノム配列を比較検討した。その結果、いずれの部位においてもHIVの持続的複製は認められず、むしろウイルスゲノムの変異が殆ど見られないことからクローン増殖によるリザーバーの維持を示す結果を得た。従って、有効な抗HIV薬治療を続けている限りHIVは極めて効果的に抑制されることを表している。

 

Journal: Journal of Clinical Investigation

Title: HIV-1 in lymph nodes is maintained by cellular proliferation during antiretroviral therapy

Authors: William R. McManus, Michael J. Bale, Jonathan Spindler, Ann Wiegand, Andrew Musick, Sean C. Patro, Michele D. Sobolewski, Victoria K. Musick, Elizabeth M. Anderson, Joshua C. Cyktor, Elias K. Halvas, Wei Shao, Daria Wells, Xiaolin Wu, Brandon F. Keele, Jeffrey M. Milush, Rebecca Hoh, John W. Mellors, Stephen H. Hughes, Steven G. Deeks, John M. Coffin, Mary F. Kearney

URL: https://doi.org/10.1172/JCI126714

Remarkable point: ART治療下におけるリザーバー細胞の維持機構についてはいまだ議論が続けられており、リンパ節中にART治療下でもウイルス複製を続ける細胞が存在するのか否かは大きな争点となっている。筆者らはこの点について明らかにするため、ART前後のウイルスDNAの配列のシークエンス解析を行い、ART期間中における変異の蓄積について解析を行った。その結果、ART期間中の変異の蓄積は観察されなかった。このことからART治療下で観察された感染細胞はウイルス複製により維持されているのではなく、クローナルな細胞の複製により維持されていることが示された。

 

Journal: Journal of Experimental Medicine

Title: Anti-idiotypic antibodies elicit anti-HIV-1–specific B cell responses

Authors: Pia Dosenovic, Anna-Klara Pettersson, Abigail Wall, Eddy S. Thientosapol, Junli Feng, Connor Weidle, Komal Bhullar, Ervin E. Kara, Harald Hartweger, Joy A. Pai, Matthew D. Gray, K. Rachael Parks, Justin J. Taylor, Marie Pancera, Leonidas Stamatatos, Michel C. Nussenzweig, Andrew T. McGuire

URL: https://rupress.org/jem/article-lookup/doi/10.1084/jem.20190446

Remarkable point: 一部のHIV-感染者で産生されるBroadly neutralizing antiboy (bNabs)は、感染防御に働くことが動物実験より明らかになってきている。しかし、ワクチンによってbNabsを非感染者体内で誘導できていない。この論文では、著者らはbNabsの１つであるb12のgermline progenitorの構造を推定してこれを作成し、マウスに免疫した。この結果、マウス体内でbNabに対する抗体（anti-idiotypic antibody）を作り出すことに成功した。さらに重要なこととして、この抗体はB細胞に結合できることが明らかとなった。これは、anti-idiotypic antibodyがHIV-1ワクチンとして使用できる可能性を示唆する結果であり、これまでのワクチンに代わる非常に有望なものとなる可能性を示唆するものである。

 

Journal: Retrovirology, 2019 November 7.    

Title: NHEJ pathway is involved in post-integrational DNA repair due to Ku70 binding to HIV-1 integrase

Authors: Ekaterina Knyazhanskaya, Andrey Anisenko, Olga Shadrina, Anastasia Kalinina, Timofei Zatsepin, Arthur Zalevsky, Dmitriy Mazurov & Marina Gottikh 

URL: https://retrovirology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12977-019-0492z

Remarkable point: The investigation of mechanisms of viral–host interactions during early steps of HIV-1 life cycle is important for the understanding of viral pathogenesis, and might also lead to the identification of new targets for antiretroviral therapy. The involvement of components of the NHEJ pathway in HIV-1 replication has been postulated in several studies but the replication stage affected by NHEJ has not been determined.

The direct interaction of Ku70 with HIV-IN provides the recruitment of other components of DNA-PK complex to the integration site, which in turn triggers post-integrational DNA gap repair by the NHEJ pathway and enables efficient viral replication.

Inhibition of DNA-PKcs by inhibitor Nu7441 reduce the DNA gap repair mechanism during integration of viral cDNA into the host. Thus, reduce the viral replication into the host genome.

However, the complex of HIV-1 IN and human Ku70 can be viewed as a possible target for drug design.

 

Journal: PNAS (Proceeding of the National Academy of Science of the United States of America)

Title: Unintegrated HIV-1 DNAs are loaded with core and linker histones and transcriptionally silenced

Authors: Franziska K. Geis and Stephen P. Goff

URL: https://doi.org/10.1073/pnas.1912638116

Remarkable point: Retroviruses are characterized by the reverse transcription of the viral RNA genome into DNA and the integration of that DNA to form the provirus. However, little is known about the nature of unintegrated HIV-1 DNAs early upon delivery into the nucleus. Using chromatin immunoprecipitation assays, researchers found that both core and H1 linker histones are deposited onto unintegrated HIV-1 DNAs. They also confirmed transcriptional silencing of unintegrated HIV-1 DNAs and determined the presence of posttranslational histone modifications characteristic of inactive chromatin. These results will help to increase the efficiency of expression from nonintegrating HIV-1–based vectors and after transient transfections with DNA.

 

2019.09.20

 

Journal : The journal of Immunology, 2019 Aug 1;203(3):705-717. 

Title: NK Response Correlates with HIV Decrease in Pegylated IFN-a2a–Treated Antiretroviral Therapy–Suppressed Subjects

Authors: Emmanouil Papasavvas, Livio Azzoni, Andrew V. Kossenkov, Noor Dawany, Knashawn H. Morales, Matthew Fair, Brian N. Ross, Kenneth Lynn, Agnieszka Mackiewicz, Karam Mounzer, Pablo Tebas, Jeffrey M. Jacobson, Jay R. Kostman, Louise Showe, and Luis J. Montaner

URL: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801511

Remarkable point: 著者らのグループは2013年にARTによりウイルスが抑制されている患者に対してのpeg-IFN-a2a免疫療法を行い、約半数の被験者でHIVリザーバーサイズの縮小が見られたことを報告した。この研究において、IFN-aが血漿中のウイルス量を抑制し、integrated-DNAレベルを低下させることを示唆した。
ただし、NCT00594880臨床研究で説明されている生体内反応のメカニズムについては解明されていない。
今回著者らは、ART中断およびPeg–IFN-a2a単独療法後の血漿中のウイルス量の抑制とintegrated-DNAレベル減少の相関として、NK細胞の活性化とinnate immunityの活性化、NK細胞毒性の上昇、およびこれらに関連する遺伝子発現の上昇について示した。

 

Journal: PLOS PATHOGENS, 2019 Aug 19;15(8):e1007991.

Title: Latency reversal agents affect differently the latent reservoir present in distinct CD4+ T subpopulations

Authors: Judith Grau-Expósito, Laura Luque-Ballesteros, Jordi Navarro, Adrian Curran, Joaquin Burgos, Esteban Ribera, Ariadna Torrella, Bibiana Planas, Rosa Badía, Mario Martin-Castillo, Jesús Fernández-Sojo, Meritxell Genescà, Vicenç Falcó, Maria J. Buzon

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007991

Remarkable point: Shock and KillはHIV根治に向けた有望な治療法であると期待されている。この治療法ではLRAを用いて潜伏感染細胞を再活性化し、宿主の免疫およびウイルスの細胞毒性により感染細胞を排除しようというものである。これまでのLRAの研究ではLRAにより再活性化後のvRNAの量でLRAの効果を評価していたが、実際に何個の細胞からvRNAが転写されているのかについては明らかにされていなかった。そこで作者らはRNA FISH/flow法を用いて、LRA処理時に活性化する細胞の数を明らかにした。その結果、一番有望なLRAでもわずか16.28%の感染細胞からしかHIVを誘導することができなかった。さらに、この方法を用いてCD4+ T細胞のサブセットによりHIVを再活性化しやすさに違いがあるのかを調べたところ、memory stem cell(CD4_SCM)では再活性化されにくいことが明らかとなった。これらの結果は、LRAを用いて全てのリザーバーからHIVを再活性化させることの難しさを露呈した。さらに、RNA FISH/flow法がLRAのpotencyを評価する上で有用であるということが明らかになった。

 

Journal: Journal of Virology. 2019 Aug 28;93(18).

Title: HIV Infection Stabilizes Macrophage-T Cell Interactions To Promote Cell-Cell HIV Spread

Authors: Paul Lopez, Wan Hon Koh, Ryan Hnatiuk, Thomas T. Murooka

URL: https://jvi.asm.org/content/93/18/e00805-19

Remarkable point: As we know macrophages are susceptible to HIV infection and play an important role in long term persistence within tissues as well as transmission via cell-to-cell contacts. However, conventional 2D or 2½D co-culture system were not able to act as model systems of tissues for representing human tissue or for evaluating cell-to-cell infection within human tissues. Therefore, dynamic 3D collagen co-culture system for observing cell-to-cell infection between HIV infected macrophage and motile CD4 T cells, was performed. Surprisingly, infected macrophages promote both prolonged scanning and stable contacts with motile T cells, directly increase the chance of cell-to-cell infection. Together, this study highlighted that HIV infected tissue macrophages in the densely packed tissues such as lymph node, may constantly contact with uninfected cells, efficient HIV spread is thought to occur through cell-cell contacts in vivo.

 

 

2019.07.19

 

Journal : Science Translational Medicine 11, eaap8758, 2019.
Authors: Thompson CG, Rosen EP, Prince HMA, White N, Sykes C, de la Cruz G, Mathews M, Deleage C, Estes JD, Charlins P, Mulder LR, Kovarova M, Adamson L, Arora S, Dellon ES, Peery AF, Shaheen NJ, Gay C, Muddiman DC, Akkina R, Garcia JV, Luciw P, Kashuba ADM.
Title: IHeterogenous antiretroviral drug distribution and HIV/SHIV detection in the gut of three species.

Remarkable point: 抗HIV薬はplasma viral loadを検出限界以下にまで下げることが出来るが、その服用を止めればHIVリバウンドが生じることから、HIVリザーバーへの抗HIV薬の効果は限定的である。Thompsonらは、mass spectrometry imaging (MSI) 技術を応用して腸管組織における抗HIV薬の分布について調べた。その結果、SHIV感染サルの腸管における抗HIV薬の分布は均質でなく、部位により顕著な片寄りが見られた。興味深いことに、腸管内でSHIV増殖が見られた部位では抗HIV薬が検出されないか低濃度となっていた。従って、より有効に腸管組織のSHIV増殖を抑制するためには、より均質にかつ効率良く腸管組織に分布可能な抗HIV薬の開発が必要であろう。

 

Journal: Journal of Virology. 2019 Jul 17;93(15).

Title: Infectious Virus Persists in CD4+ T Cells and Macrophages in Antiretroviral Therapy-Suppressed Simian Immunodeficiency Virus-Infected Macaques.

Authors: Celina M. Abreu, Rebecca T. Veenhuis, Claudia R. Avalos, Shelby Graham, Suzanne E. Queen, Erin N. Shirk, Brandon T. Bullock, Ming Li, Kelly A. Metcalf Pate, Sarah E. Beck, Lisa M. Mangus, Joseph L. Mankowski, Janice E. Clements, Lucio Gama

URL: https://jvi.asm.org/content/93/15/e00065-19

Remarkable point: The majority of previous studies have focused on latent HIV/SIV in CD4+ T cells in tissues of ART-suppressed patients and animal models, but have limited their studies to lymph nodes and blood with little focus on other tissues, such as the spleen and lung. Moreover, monocytes and tissue specific macrophages (MΦs) have not been considered to contribute to the functional reservoir. Therefore, it still remains unknown whether monocytes/ MΦs can act as functional reservoir in ART-suppressed individuals. By evaluating MΦs as functional latent reservoirs in SIV-infected ART-suppressed macaques, monocytes in blood and MΦs in spleen and lung harbor latent SIV genomes that upon reactivation can produce infectious virus ex vivo. Therefore, this study demonstrates that macrophages in tissues, at least in spleen and lung, are another cellular reservoir for SIV and may contribute to viral rebound post treatment interruption.

 

Journal : PLOS PATHOGENS, 2019 May 1;15(5):e1007669.

Title: FOXO1 transcription factor plays a key role in T cell—HIV-1 interaction

Authors: Arthur Roux, Héloise Leroy, Bénédicte De Muylder, Lucie Bracq, Samia Oussous, Isabelle Dusanter-Fourt, Ghina Chougui, Rachida Tacine, Clotilde Randriamampita, Delphine Desjardins, Roger Le Grand, Frederic Bouillaud, Serge Benichou, Florence Margottin-Goguet, Remi Cheynier, Georges Bismuth, Marianne Mangeney

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007669

Remarkable point: FOXO1はT細胞の機能に関わるmaster regulatorとして知られている。筆者たちはFOXO1の阻害がHIV-1に与える影響について研究を行なった。その結果、FOXO1を阻害するとT細胞が活性化し、G0期の細胞がG1期に移行することが確認された。これに伴い、HIV-1のrestriction factorの一つであるSAMHD1の活性が阻害され、T細胞はHIVへの感受性が上昇することが明らかとなった。さらにHIV潜伏感染細胞ではHIVの再活性化が起こった。このことから、FOXO1はshock and killの新たなtargetとなり得ることが明らかとなり、その阻害剤であるAS8442856はLRAとして機能することが示唆された。

 

Journal : PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of USA), June 4, 2019 116 (23) 11460-11469.

Title: A glycan shield on chimpanzee CD4 protects against infection by primate lentiviruses (HIV/SIV)

Authors: Cody J. Warren, Nicholas R. Meyerson, Alex C. Stabell, Will T. Fattor, Gregory K. Wilkerson, and Sara L. Sawyer

URL: https://www.pnas.org/content/116/23/11460

Remarkable point: As HIV-1 originally arose from cross-species transmission of SIVcpz to humans, there are many similarities between SIVcpz and HIV-1; one such features is CD4+ T cells as the main receptor in target cells. Previous reports have indicated the ability of HIV-1 infected champanzees evading progression into AIDS. This report found that all chimpanzee CD4 alleles encode a fixed, chimpanzee-specific substitution (34T) and some individuals have a single nucleotide polymorphism (SNP) that has arisen in chimpanzee CD4 (68T), giving rise to two glycosylation sites. These glycans create a shield that significantly protects CD4 from being engaged to viruses, demonstrating a powerful form of host resistance to SIV/HIV.  

 

Journal : Nature immunology,  2019 Jun;20(6):711-723. 

Title: Membrane metalloprotease TRABD2A restricts HIV-1 progeny production in resting CD4+ T cells by degrading viral Gag polyprotein

Authors: Guoxin Liang, Li Zhao, Ying Qiao, Wenqing Geng, Xiaowei Zhang, Mei Liu, Jinxiu Dong, Haibo Ding, Hong Sun and Hong Shang

URL: https://www.nature.com/articles/s41590-019-0385-2

Remarkable point: resting CD4+ T 細胞はHIV-1産生に抵抗性であることが知られている。しかし、そのメカニズムについては不明である。著者らは、この研究で新しいmembrane metalloproteaseTRABD2Aがplasma membraneでのGagタンパクを低下させることによって、resting CD4+ T 細胞においてウイルスの産生を抑制していることを明らかにした。著者らは、HIV-1感染患者のPBMCを用いてex vivoでもこの現象を確認しており、今後のHIV-1治療への新しい治療戦略として注目される。

 

 

2019.05.10

 

Journal: Journal of Virology. 2019 May 1;93(10).

Title: Evidence for both Intermittent and Persistent Compartmentalization of HIV-1 in the Female Genital Tract

Authors: Batsirai M. Mabvakure, Bronwen E. Lambson, Kavisha Ramdayal, Lindi Masson, Dale Kitchin, Mushal Allam, Salim Abdool Karim, Carolyn Williamson, Jo-Ann Passmore, Darren P. Martin, Cathrine Scheepers, Penny L. Moore, Gordon W. Harkins, Lynn Morris

URL: https://jvi.asm.org/content/93/10/e00311-19

Remarkable point: HIV-1 has been shown to evolve independently in different anatomical compartments, but studies in the female genital tract have been inconclusive. Using longitudinal CVL and plasma-derived sequences from four HIV-1 subtype C-infected women, this study found that fewer viral migrations from the genital tract to plasma than in the opposite direction, suggesting a mucosal sieve effect from the genital tract to the blood compartment. Moreover, this phenomenon may vaccines designed to provide mucosal immunity.

 

Journal : Nature Microbiology 4, 933–940, 2019.

Authors:  Jimenez-Guardeño JM, Apolonia L, Betancor G, Malim MH.

Title: Immunoproteasome activation enables human TRIM5α restriction of HIV-1.
Remarkable point:IFNαはHIV-1複製を抑制する。その機序としてIFNαによるinterferon-stimulated genes (ISGs) の一つであるMX2による抗HIV活性が知られているが、他にもIFNαによる抗HIV-1活性を司るメカニズムが存在することが示唆されていた。今回、Jimenez-Guardeñoらは、IFNαによる抗HIV-1活性因子としてTRIM5αを同定した。以前の報告では、ヒトTRIM5αは抗HIV-1活性を示さないとされていたが、今回の報告ではIFNα処理によるimmunoproteasomeの活性化とそれに伴うTRIM5α分解促進がHIV-1阻害に寄与していることが示された点で興味深い。

 

Journal : The journal of immunology, 2019 May 1;202(9):2682-2689. 

Title: Shifting Dynamics of Intestinal Macrophages during Simian Immunodeficiency Virus Infection in Adult Rhesus Macaques

Authors: Naofumi Takahashi, Chie Sugimoto, Carolina Allers, Xavier Alvarez, Woong-Ki Kim, Elizabeth S. Didier, and Marcelo J. Kuroda

URL: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801457

Remarkable point: 腸管は侵入病原体に対する重要な障壁であり、そこにはリンパ球やマクロファージなどの免疫細胞が存在する。以前に、著者のグループは、1) 肺においてphenotypeの異なるマクロファージが存在すること、2)phenotypeの１つであるlong-livedのマクロファージがSIV感染後も生存し、ウイルスのリザーバーとして寄与する可能性を報告した。今回著者らは、SIV感染アカゲザルの腸管内のマクロファージの類似集団についての解析をおこなった。その結果、同じphenotypeのマクロファージが、粘膜固有層に存在するマクロファージは感染初期に消失するのに対し、粘膜下層では生き残り、リザーバーとして寄与していることを示唆した。この研究はHIV-1根治への標的候補としてのlong-livedのマクロファージを含むウイルスリザーバー研究の基礎として重要であると考える。

 

Journal : PLOS PATHOGENS, 018 Nov 15; 14(11): e1007357.

Title: Low levels of SIV-specific CD8+ T cells in germinal centers characterizes acute SIV infection

Authors: Shengbin Li, Joy M. Folkvord, Katalin J. Kovacs, Reece K. Wagstaff, Gwantwa Mwakalundwa, Aaron K. Rendahl, Eva G. Rakasz, Elizabeth Connick, Pamela J. Skinner

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007311

Remarkable point: HIVやSIV感染においてCD8+ T細胞がウイルスのコントロールに重要な役割を果たしている。しかしながらリンパ節のB cell follicleにはCD8+ T細胞がわずかしか存在しておらず、ここがウイルス感染細胞にとってサンクチュアリとなっていることが示唆されている。しかしながら、感染初期から慢性期にかけてだんだんとB cell follicle中のCD8+ T細胞の量が減っていくのか、感染初期からすでに少量しか存在していないのかについては明らかにされていなかった。そこで筆者らはSIV感染初期および慢性期におけるB cell follicle中のSIV-specific CD8+ T細胞の数を免染を用いて解析した。その結果、感染初期からSIV-specific CD8+ T細胞の数は少ないことが明らかとなった。このことから、感染初期のB cell follicleにおけるSIV-specific CD8+ T細胞の欠乏というものが持続感染の確立につながるのだろうと示唆された。

 

 

2019.03.15    

 

Journal: Journal of Virology. 2019 Aug 3;93(18).

Title: Characterization of Intact Proviruses in Blood and Lymph Node from HIV-Infected Individuals Undergoing Analytical Treatment Interruption.

Authors: Line K. Vibholm, Julio C. C. Lorenzi, Joy A. Pai, Yehuda Z. Cohen, Thiago Y. Oliveira, John P. Barton, Marco Garcia Noceda, Ching-Lan Lu, Yuria Ablanedo-Terrazas, Perla M. Del Rio Estrada, Gustavo Reyes-Teran, Martin Tolstrup, Paul W. Denton, Tine Damsgaard, Ole S. Søgaard, Michel C. Nussenzweig

URL: https://jvi.asm.org/content/93/8/e01920-18.long

Remarkable point: To date, we know that HIV-1 proviruses are present in nearly all tissues, especially lymph node. Therefore, the role of lymphoid tissues as a potential source of HIV-1 rebound following interruption of ART is uncertain. In this study, their finding reinforces the notion that latently infected CD4+ T cells circulate between lymph nodes and peripheral blood. Although the latent viruses found in circulation overlap with those found in lymph nodes, the most prevalent viruses in these compartments are not typically found among rebound viruses during treatment interruption. Worth to mention, rebound viruses appear to represent recombinants from the latent viruses from both blood and lymph and node.

 

Journal : PLOS pathogen, 2018 Nov 15;14(11):e1007357. 

Title: Gut and blood differ in constitutive blocks to HIV transcription, suggesting tissue-specific differences in the mechanisms that govern HIV latency

Authors: Sushama Telwatte, Sulggi Lee, Ma Somsouk, Hiroyu Hatano, Christopher Baker, Philipp Kaiser, Peggy Kim, Tsui-Hua Chen, Jeffrey Milush, Peter W. Hunt, Steven G. Deeks, Joseph K. Wong, Steven A. Yukl

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007357

Remarkable point: HIVの治癒の障壁となっているリザーバーは腸管なのでのリンパ組織にも存在すると考えられている。リンパ組織のリザーバーは組織特異的な環境下にあるためlatencyを維持するメカニズムが末梢血中の潜伏感染細胞とは違う可能性があるが、これについて詳細な解析は行われていない。そこで、筆者らは末梢血中、および生検により採取した直腸中の潜伏感染細胞のvRNAの発現の検討を行った。潜伏感染細胞のmRNAを “Read-through” “TAR” “long LRA” “Nef” “PolyA”の5種類に分け、そのそれぞれの量を定量した。その結果、直腸ではTARのmRNA量が末梢血と比べ顕著に少なかった。このことから、直腸では転写開始のポイントでlatencyが制御され、末梢血ではそのあとのステップでlatencyが制御されていることが示唆された。このことから、末梢血中とリンパ組織中では異なったメカニズムでlatencyが制御されており、直腸中ではより深くlatencyの状態に入っていることが示唆された。

 

Journal : Immunity, 2019 Mar 19;50(3):567-575.e5. 

Title: Adeno-Associated Virus Delivery of Anti-HIV Monoclonal Antibodies Can Drive Long Term Virologic Suppression

Authors: Jose´ M. Martinez-Navio, Sebastian P. Fuchs, Shara N. Pantry, William A. Lauer, Natasha N. Duggan, Brandon F. Keele, Eva G. Rakasz,  Guangping Gao, Jeffrey D. Lifson, and Ronald C. Desrosiers

URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761319300718?via%3Dihub

Remarkable point: これまで、Monoclonal antibody（mAb）がHIVに対する強力な中和活性を持つことは多くの論文で示されてきており、そのような抗体誘導のためのワクチンデザインの指針となっているだけでなく、受動免疫として直接サルやヒトに接種されている。しかし、mAbの血中濃度を維持するためには繰り返し接種が必要となる。この問題に焦点を当てたのがこの論文である。broadly neutralizing monoclonal antibody (bNAb)をエンコードしたAAV vectorを単回接種することで、SHIV-AD8感染アカゲザル４頭のうち１頭で、２年以上高いbNAbの血中濃度を維持し、3年に渡ってplasma viremiaを検出限界以下に抑えることに成功した。さらなる接種実験でもウイルスを抑える効果があることを実証した。著者らはこの実験に対し、抗薬物抗体（Anti-Drug-antibody）ができるという問題も抱えていると指摘してはいるが、AAV vectorを用いることで単回投与により高いbNAb血中濃度を長期間維持し、plasma viremiaを下げることができるというのは非常に画期的である。

 

 

2018.12.7

 

Journal : Nat Microbiol. Nature Microbiology 3, 1354-1361, 2018.

Title: Primate immunodeficiency virus proteins Vpx and Vpr counteract transcriptional repression of proviruses by the HUSH complex.

Authors: Yurkovetskiy L, Guney MH, Kim K, Goh SL, McCauley S, Dauphin A, Diehl WE, Luban J.

URL: https://www.nature.com/articles/s41564-018-0256-x

Remarkable point: これまでに、霊長類免疫不全ウイルスのVpxおよびVprがDCAF1-CUL4A/B E3 ubiquitin ligase との結合を介して、宿主抵抗性因子であるSAMHD1 degradationに寄与していることが知られている。しかし、VpxおよびVprのSAMHD1への作用だけではウイルス複製における正の効果を説明出来ないことから、何らかの未知のメカニズムが示唆されていた。本論文において、著者らはVpx/Vprがhuman silencing hub (HUSH) complexをproteasome依存性に分解することで、HIV/SIVの転写活性化に寄与すること、この効果はSAMHD1への作用とは独立していることを明らかにした。HIV-1 VprにはHUSHへの作用は見られなかったことから、この機能は霊長類免疫不全ウイルスに以前より存在していた機能であることが示唆された。またHIV-1がどのようにしてHUSHを制御しているのか興味深い。なお、下記の論文で同様の研究成果が発表されている。

 

Journal: Cell, 2018 Oct 4;175(2):387-399.e17.

Title: RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses

URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418311656?via%3Dihub

Remarkable point: HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bnAbs)をワクチンで誘導することはまだ困難な現状にあるが、実際にはHIV-1感染者の～50％でbnAbsが産生されている。そのため、bnAb誘導をコントロールする宿主分子メカニズムを理解することは、ワクチンデザインを行うために重要である。本報告では、(i) recycling endosome-associated effectorであるRab effector proteinをコードするRAB11FIP5の発現がbnAbsを産生する患者のナチュラルキラー(NK)細胞において高いこと、(ii) bnAbsを産生する患者のNK細胞の活性は、産生しない患者のもとの比べ低下しており、RAB11FIP5の発現と逆相関することが示された。これらの結果は、NK細胞とRab11 recycling endosome transportがHIV-1 bnAb誘導の調節に関与していることを示唆している。

 

Journal: PLOS pathogen, 2018 Nov 15;14(11):e1007357. 

Title: Gut and blood differ in constitutive blocks to HIV transcription, suggesting tissue-specific differences in the mechanisms that govern HIV latency

Authors: Sushama Telwatte, Sulggi Lee, Ma Somsouk, Hiroyu Hatano, Christopher Baker, Philipp Kaiser, Peggy Kim, Tsui-Hua Chen, Jeffrey Milush, Peter W. Hunt, Steven G. Deeks, Joseph K. Wong, Steven A. Yukl

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007357

Remarkable point: HIVの治癒の障壁となっているリザーバーは腸管なのでのリンパ組織にも存在すると考えられている。リンパ組織のリザーバーは組織特異的な環境下にあるためlatencyを維持するメカニズムが末梢血中の潜伏感染細胞とは違う可能性があるが、これについて詳細な解析は行われていない。そこで、筆者らは末梢血中、および生検により採取した直腸中の潜伏感染細胞のvRNAの発現の検討を行った。潜伏感染細胞のmRNAを “Read-through” “TAR” “long LRA” “Nef” “PolyA”の5種類に分け、そのそれぞれの量を定量した。その結果、直腸ではTARのmRNA量が末梢血と比べ顕著に少なかった。このことから、直腸では転写開始のポイントでlatencyが制御され、末梢血ではそのあとのステップでlatencyが制御されていることが示唆された。このことから、末梢血中とリンパ組織中では異なったメカニズムでlatencyが制御されており、直腸中ではより深くlatencyの状態に入っていることが示唆された。

 

Journal: Journal of Experimental Medicine, 2018 Sep 3;,215(9):,2311-2324.

Title: Relationship between latent and rebound viruses in a clinical tri, al of anti–HIV-1 antibody 3BNC117

Authors: Yehuda Z. Cohen, Julio C.C. Lorenzi, Lisa Krassnig, John P. Barton, Leah Burke, Joy Pai, Ching‑Lan Lu1, Pilar Mendoza,Thiago Y. Oliveira, Christopher Sleckman, Katrina Millard, Allison L. Butler, Juan P. Dizon, Shiraz A. Belblidia, Maggi Witmer‑Pack, Irina Shimeliovich, Roy M. Gulick, Michael S. Seaman, Mila Jankovic, Marina Caskey, and Michel C. Nussenzweig

URL: http://jem.rupress.org/content/215/9/2311.long

Remarkable point: ARTでウイルスを抑えているHIV感染者に有力な抗HIV-1抗体である3BNC117を投与clinical trialを行いその後ART中断を行なった。この時に抗体投与前とART中断前にとリザーバーサイズの比較を行ったが、優位な差はなかった。この論文の興味深い点は、outgrowth assayで捉えた血中のウイルスの中でART中断後にリバウンドしてきたウイルスと同一のものは非常にわずかであること、レバウンドしてきたウイルスの半数以上は組換え体であることである。おそらく転写が起こっている（activeな）リザーバは免疫系からの回避などにより変異・組み換えを起こしながら組織に存在しているのではないかと示唆される。

 

 

2018.9.28

 

Journal: Nature Medicine 2018 Nov;24(11):1701-1707.

Title: Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals.

Authors: Bar-On Y, Gruell H, Schoofs T, Pai JA, Nogueira L, Butler AL, Millard K, Lehmann C, Suárez I, Oliveira TY, Karagounis T, Cohen YZ, Wyen C, Scholten S, Handl L, Belblidia S, Dizon JP, Vehreschild JJ, Witmer-Pack M, Shimeliovich I, Jain K, Fiddike K,
Seaton KE, Yates NL, Horowitz J, Gulick RM, Pfeifer N, Tomaras GD, Seaman MS, Fätkenheuer G, Caskey M, Klein F,
Nussenzweig MC.    

URL: https://www.nature.com/articles/s41591-018-0186-4

Remarkable point: 最近の研究において、様々なサブタイプのHIV-1に対して中和活性を示す、anti-HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bNAbs)が注目されている。今回著者らは、２種類の有力なbNAbsである3BNC11713および10-1074を併用して投与した場合のHIV-1抑制効果に関する臨床試験（phase 1b）を行った。その結果、HIV-1キャリアにおける血中ウイルス量を平均2log低下させることが出来た。さらに、これらの抗体投与後に抗体からの逃避変異は生じなかった。
以上の結果より、bNAbs併用療法はHIV根治に向けて有望な治療法の一つとして期待される。

Journal: Journal of Clinical Investigations, 2018 Aug 31;128(9):4074-4085.

Title: HIV-1 proviral landscapes distinguish posttreatment controllers from noncontroller
Authors: Radwa Sharaf, Guinevere Q. Lee, Xiaoming Sun, Behzad Etemad, Layla M. Aboukhater, Zixin Hu, Zabrina L. Brumme,
Evgenia Aga, Ronald J. Bosch, Ying Wen, Golnaz Namazi, Ce Gao, Edward P. Acosta, Rajesh T. Gandhi, Jeffrey M. Jacobson,
Daniel Skiest, David M. Margolis, Ronald Mitsuyasu, Paul Volberding, Elizabeth Connick, Daniel R. Kuritzkes, Michael M. Lederman, Xu G. Yu, Mathias Lichterfeld and Jonathan Z. Li
URL: https://www.jci.org/articles/view/120549
Remarkable point: ART治療中断後、PVLをコントロールできるposttreatment controller(PTCs)とウイルスがリバウンドするposttreatment noncontrollers(NCs)の二種類に分かれるが、両者の違いについては明らかになっていない。そこで、ART治療前のPBMCからnear-full-length proviral sequenceを入手し、両者での比較検討を行った。その結果、全体のproviral量はPTCsで7倍低かった。さらに、defective proviral genome量とCell associated RNAの量には相関があること、immune activationとdefective proviral genome量は逆相関しており、defective proviral genomeが少なければimmune activationが高いことが明らかになった。これらの結果から、全体のproviral量がART中断後のコントロールに寄与することが示唆された。また、defective proviral genomeからのRNA発現によりantigen productionが起こりimmune systemを刺激できること、さらに、高いimmune activationが起こった患者でははウイルスをより効率よく排除することができ、結果としてPBMC中のdefective proviral genome量が低く抑えられているのではないかと示唆された。

 

Journal: Journal of Virology. 2018 Oct 29;92(22).

Title: Antibody-mediated CD4 depletion induces homeostatic CD4+ T cell proliferation without detectable virus reactivation in ART-treated SIV-infected macaques

Authors: Kumar NA, McBrien JB, Carnathan DG, Mavigner M, Mattingly C, White ER, Viviano F, Bosinger SE, Chahroudi A, Silvestri G, Paiardini M, Vanderford TH. 

URL: https://jvi.asm.org/content/92/22/e01235-18

Remarkable point: Homeostatic proliferation of latently-infected cells in absence of virus reactivation has been proposed as one of the potential mechanisms that responsible for reservoir persistence. In order to investigate whether and to what extent the homeostatic proliferation of CD4+ T cells is sufficient to induce detectable virus reactivation from latently infected cells and capable of affecting the size of the latent virus reservoir under ART, antibody-mediated CD4+ T cell depletion was performed to induce homeostatic proliferation of CD4+ T cells. Based on data, virus reactivation from latently infected cells is not induced from the activation of the homeostatic proliferation of CD4+ T cells. Regard the reservoir size, the level of cell-associated SIV DNA per million circulating CD4+ T cells trended toward decline during CD4+ T cell reconstitution, indicating SIV DNA-negative cells contribute more to the pool of CD4+ T cells. Therefore, the homeostasis-driven CD4+ T-cell proliferation that follows CD4+ T-cell depletion occurs in the absence of detectable reactivation of latent virus and does not increase the size of the virus reservoir as measured in circulating cells.

 

Journal: The Journal of Immunology, 2018 Oct 1;201(7):1994-2003.

Title: Impaired Development and Expansion of Germinal Center Follicular Th Cells in Simian Immunodeficiency Virus–Infected Neonatal Macaques

Authors: Huanbin Xu, Widade Ziani, Jiasheng Shao, Lara A. Doyle-Meyers, Kasi E. Russell-Lodrigue,Marion S. Ratterree, Ronald S. Veazey, and Xiaolei Wang

URL: http://www.jimmunol.org/content/201/7/1994

Remarkable point: Tfh 細胞は胚中心内でB 細胞を助けるのに必要ないくつもの機能を有している。これまでの研究で成人でのHIV/SIV感染では慢性感染期にはTf 細胞のexpansionが見られるがAIDS期には減少することがわかってるが小児におけるTfh細胞とHIV/SIVの病原性の関連についてはよくわかっていない。ところで、小児HIV感染では病態の進行が早く、予後が悪いことがこれまで報告されている。著者らは病態進行とTfh細胞が関連するのではと考え、新生児サルを用いて、正常状態とSIV感染時でのリンパ節における濾胞の形成を調べた。SIV感染により、濾胞の形成は損なわれ、Tfh細胞の割合は著しく減少することがわかった。これにより抗体反応が不十分になり、高viremia・病態進行へと繋がることが示唆された。

 

 

2018.8.17

 

Journal: PLOS pathogens, 2018 Apr 23;14(4):e1007012. 

Title: The KAT5-Acetyl-Histone4-Brd4 axis silences HIV-1 transcription and promotes viral latency

Authors: Zichong Li; Uri Mbonye; Zeming Feng; Xiaohui Wang; Xiang Gao; Jonathan Karn; Qiang Zhou

URL: http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1007012

Remarkable point: BRD4はTatによる転写促進に競合的に働くことにより、HIVの潜伏化に寄与していることが知られていた。BRD4はアセチル化されたヒストン H3とH4にリクルートされることが分かっているが、どの様にしてH3 H4のアセチル化がなされHIV-1の潜伏化に至るのか詳細については明らかになっていない。そこで筆者は様々なインテグレーション部位を持つHIV−１潜伏感染細胞のプールを用いて解析を行った。その結果、KAT5によるH4のアセチル化によりBRD4のHIV-1 LTRへのリクルートが行われること、それによりTatのLTRへの結合を競合的に阻害することが明らかとなった。この論文により、HIV-1の潜伏化のメカニズムが明らかになるとともに、Shock and Kill療法における潜伏感染再活性化のターゲットとなりうることが明らかとなった。

 

Journal Publisher: Journal of Virology,  2018 Jul 5. pii: JVI.00901-18.

Title: CD32+ and PD-1+ Lymph Node CD4 T Cells Support Persistent HIV-1 Transcription in Treated Aviremic Individuals

Authors: Alessandra Noto, Francesco A. Procopio, Riddhima Banga, Madeleine Suffiotti, Jean-Marc Corpataux, Matthias Cavassini, Craig Fenwick, Raphael Gottardo, Matthieu Perreau, Giuseppe Pantaleo

URL: https://jvi.asm.org/content/early/2018/06/28/JVI.00901-18.long

Remarkable point: This paper reported that the distribution of CD32+ CD4 T cells in blood and lymph nodes of HIV-1 uninfected subjects, viremic untreated and long-term treated subjects. In their finding, CD32 and PD-1 CD 4 T cell populations were enriched in cells containing HIV DNA but uncertain about inducible latent HIV in lymph nodes. Moreover, co-expressing PD-1 and CD32 CD4 T cells were enriched in cell-associated HIV-1 RNA. Therefore, CD4 T cells co-expressing CD32 and PD-1 identify a CD4 T cell population with high levels of persistent HIV-1 transcription, at least in lymph nodes, similar as T-follicular helper cells.

 

Journal: Retrovirology, 2018 May 16;15(1):37.

Title: Efficacies of Cabotegravir and Bictegravir against drug-resistant HIV-1 integrase mutants

Authors: Steven J. Smith, Xue Zhi Zhao, Terrence R. BurkeJr. and Stephen H. Hughes

URL: https://doi.org/10.1186/s12977-018-0420-7

Remarkable point: The important point of this paper is that both Cabotegravir (CAB) and Bictegravir (BIC), which are integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) have the potential to effectively inhibit and stop the replication of different strains of resistant HIV-1, that the currently used INSTIs i.e., dolutegravir and other INSTIs are not able to effectively inhibit. CAB and BIC are currently undergoing the last stage of clinical trial, and they may possess the effective treatment strategy to handle resistant HIV-1 infection in people living with HIV/AIDS (PLHA). HIV-1 resistance cases are on the rise in many quarters; and with the development and use of INSTIs such as CAB and BIC, the resistant HIV-1 cases could be effectively curbed and controlled even though there is still no cure for the disease.

 

Journal: Journal of Experimental Medicine,  2018 Jun 4;215(6):1571-1588.

Title: Nucleoside-modified mRNA vaccines induce potent T follicular helper and germinal center B cell responses

Authors: Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Martin S. Naradikian, Kaela Parkhouse, Derek W. Cain, Letitia Jones, M. Anthony Moody, Hans P. Verkerke, Arpita Myles, Elinor Willis, Celia C. LaBranche, David C. Montefiori, Jenna L. Lobby, Kevin O. Saunders, Hua-Xin Liao, Bette T. Korber, Laura L. Sutherland, Richard M. Scearce, Peter T. Hraber, István Tombácz, Hiromi Muramatsu, Houping Ni, Daniel A. Balikov, Charles Li, Barbara L. Mui, Ying K. Tam, Florian Krammer, Katalin Karikó, Patricia Polacino, Laurence C. Eisenlohr, Thomas D. Madden, Michael J. Hope, Mark G. Lewis, Kelly K. Lee, Shiu-Lok Hu, Scott E. Hensley, Michael P. Cancro, Barton F. Haynes, Drew Weissman

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29739835

Remarkable point: T follicular helper (Tfh)細胞は B 細胞の成熟と活性化、抗体産生を制御するヘルパーT細胞である。この研究では、筆者らはHIV-1EnvをコードするmRNAのヌクレオシドに修飾を施し、脂質ナノ粒子に封入した（mRNA–LNP）。これをワクチンとしてマウスとサルに免疫したところ、強い抗原特異的なT細胞反応があった。重要な点は、この免疫によりTfh細胞やGerminal centerでのB細胞の増殖が見られたこと,有力な中和活性があり、long-livedでアフィニティの高い中和抗体が得られたことである。筆者らは１）ヌクレオシド修飾のmRNA–LNPから強く,持続的な抗原産生があったこと、２）mRNA–LNP がgerminal center B 細胞の活性化に都合の良いアジュバンド効果を持つこと、が、有力なgerminal center B 細胞、Tfh細胞、中和抗体の３つの反応を導いたものとして考えられると述べている。

 

 

2018.4.20

 

Journal: SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 10, 6759, 2018.

Title: CD32 is expressed on cells with transcriptionally active HIV but does not enrich for HIV DNA in resting T cells

URL: http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaar6759

Remarkable point: HIV根治を目指す上で、リザーバー細胞の探索は重要な意味を持つ。昨年、DescoursらはCD32陽性休止期ヘルパーT細胞がHIVリザーバー細胞のマーカーであることを報告した（Nature, 2017）。しかし、本論文で著者らはCD32陽性ヘルパーT細胞の多くがCD69などの活性化マーカーを発現していること、CD32発現はHIVもしくはSIV感染ヘルパーT細胞と相関しないこと、むしろHIVを産生している活性化ヘルパーT細胞においてCD32が発現することを示した。以上の結果より、著者らはリザーバー細胞マーカーとしてのCD32の意義について否定した。どちらの主張が正しいのか、何故このような異なる結果が生じたのかについて、引き続き複数のラボによる検証が必要であろう。

 

Journal: The Journal of Clinical Investigation Volume 128 Number 3, March 2018.

Title: HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation

Authors: Guochun Jiang, Don Nguyen, Nancie M. Archin, Steven A. Yukl, Gema Méndez-Lagares, Yuyang Tang, Maher M. Elsheikh, George R. Thompson III, Dennis J. Hartigan-O’Connor, David M. Margolis, Joseph K. Wong, Satya Dandekar

URL: https://www.jci.org/articles/view/98071#sd

Remarkable point: 近年、プロモーター領域のヒストンのクロトニル化が遺伝子発現を促進することが明らかにされた。現在までにHIVの潜伏感染にはヒストンのアセチル化、メチル化などのエピジェネティックな修飾が関わっていることがすでに知られている。しかしながら、LTR領域のヒストンのクロトニル化がHIVの活性化に寄与しているのかについては明らかにされていない。そこで筆者はHIV潜伏感染患者のPBMCよりrCD4+ T cellを単離し、Na-Croで処理した。その結果、the crotonyl-CoA–producing enzyme acyl-CoA synthetase short-chain family member 2 (ACSS2)の発現が上昇し、ヒストンのクロトニル化が起こると共にreplication competentなウイルスが誘導されることが明らかにされた。さらに、既存のLRAでPKC activatorのPEP005とNa-Croとを併用すると相乗的にHIVを再活性化することも明らかとなった。また、SIV感染アカゲザルの腸管でのACSS2の発現を見たところ、急性期で発現が上昇し、慢性期で低下することが明らかとなった。このことからACSS2を介したヒストンのクロトニル化によりin vivoでもウイルスの発現が制御されている可能性が示唆された。このことから、(1)Na-Croが有望なLRAであること、(2)ヒストンのクロトニル化がHIVの活性化状態のコントロールに関わっていることが示された。

 

Journal: The Journal of Immunology 2018 Apr 15;200(8):2714-2726.

Title: Associations of Simian Immunodeficiency Virus (SIV)-Specific Follicular CD8⁺ T Cells with Other Follicular T Cells Suggest Complex Contributions to SIV Viremia Control Mohammad Arif Rahman, Katherine M. McKinnon, Tatiana S. Karpova, David A. Ball, David J. Venzon, Wenjin Fan, Guobin Kang,Qingsheng Li and Marjorie Robert-Guroff

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29507105

Remarkable point: HIV感染において,リンパ濾胞にあるTfh細胞はART治療下でも持続的にウイルス産生する重要な細胞であり、サンクチュアリと考えられている。その一方でその濾胞の胚中心での細胞障害性のCD8+Tcellが確認されている。しかし濾胞内のCD8+Tcellとその他の細胞の関係についてはあまり研究がなされていなかった。この研究で著者らは、SIV/アカゲザルのモデルを用いて、濾胞内のCD8+Tcellとviremiaに相関があること、CD8+Tcell はTfh細胞が分泌するIL-21によってviremiaをcontrolしていることを明らかにした。濾胞内での細胞間の関係を明らかにすることは今後ワクチンの開発やリザーバーを排除する新たなストラテジーに有用であると考えられる。